La historia del ISSSTE se remonta a la promulgación de la Ley de Pensiones Civiles y de Retiro en agosto de 1925, el antecedente directo de la seguridad social para trabajadores del Estado mexicano. Aunque el instituto como tal se fundó en 1959, 1925 marcó el inicio del derecho a pensión y retiro para empleados públicos.
Tras la fundación nacional del ISSSTE en 1960, la cobertura en Nayarit comenzó a estructurarse para atender a la creciente burocracia federal y estatal.
Durante la década de 1970, el servicio hospitalario principal se ubicaba en la Avenida Niños Héroes (zona de Paseo de la Loma) en Tepic. El Hospital General «Dr. Aquiles Calles Ramírez» fue por décadas el referente de salud para los trabajadores del estado en la entidad, operando en su sede antigua antes de su reciente sustitución.
